Aumento de la mortalidad por cáncer tras la tercera dosis de la vacuna de nanopartículas de ARNm-lípido durante la pandemia COVID-19 en Japón

Un nuevo estudio que puede leerse completo aquí titulado “Aumento de la mortalidad por cáncer ajustada por edad tras la tercera dosis de la vacuna de nanopartículas de ARNm-lípido durante la pandemia COVID-19 en Japón”, concluye no solo demostrando el exceso de muerte por algunos tipos de cáncer ocurrido a partir de la introducción de las vacunas ARNm, sino también explicando los mecanismos por los cuales este aumento explosivo de varios tipos de cánceres es producido por la inyección.

El estudio, de Gibo M, Kojima S, Fujisawa A, et al. [(Abril 08, 2024) Cureus 16(4): e57860. doi:10.7759/cureus.57860] utilizó “las estadísticas oficiales de Japón para comparar las tasas ajustables de mortalidad anuales y mensuales observadas, con las tasas previstas basadas en cifras anteriores a la pandemia (2010-2019), mediante un análisis de regresión logística.” Los datos de infección confirmada por COVID-19 se obtuvieron del Ministerio de Sanidad, Trabajo y Bienestar de Japón. Las tasas de vacunación por grupos de edad se obtuvieron de la Oficina del Primer Ministro y del Ministerio de Sanidad, Trabajo y Bienestar. Las cifras de defunciones se obtuvieron de las Estadísticas Vitales del estado japonés, que incluyen las defunciones mensuales y anuales por causa, sexo y edad (grupos quinquenales de edad).
Japón es uno de los países más vacunados del mundo, y actualmente el gobierno está impulsando una séptima dosis.

Los hechos constatados en el estudio

Pese al ingreso de “variantes muy agresivas” de Covid en el primer año de pandemia, durante 2020 el Covid no representó amenaza significativa desde el punto de vista de la mortalidad para los japoneses. En efecto, al igual que en muchos otros países, “no se observó un exceso de mortalidad significativo durante el primer año de la pandemia (2020)”.

Sin embargo, “se observaron algunos excesos de mortalidad por cáncer en 2021 tras la vacunación masiva con la primera y la segunda dosis de la vacuna, y se observaron excesos de mortalidad significativos para todos los cánceres y algunos tipos específicos de cáncer (incluidos el cáncer de ovario, la leucemia, el cáncer de próstata, el cáncer de labio/oral/faringe, el cáncer de páncreas y el cáncer de mama) tras la vacunación masiva con la tercera dosis en 2022.“

Luego de desarrollar los detalles estadísticos observados, el breve y contundente capítulo de “Conclusiones” dice: “Se observaron aumentos estadísticamente significativos en las tasas de mortalidad ajustadas por edad de todos los tipos de cáncer y de algunos tipos específicos de cáncer, a saber, cáncer de ovario, leucemia, próstata, labio/oral/faringe, páncreas y mama, en 2022, después de que dos tercios de la población japonesa hubieran recibido la tercera dosis o posteriores de la vacuna ARNm-LNP contra el SRAS-CoV-2.
Estos aumentos particularmente marcados en las tasas de mortalidad de estos cánceres sensibles al ERα pueden ser atribuibles a varios mecanismos de la vacuna ARNm-LNP más que a la propia infección por COVID-19 o a la reducción de la atención oncológica debida a los cierres. La importancia de esta posibilidad justifica nuevos estudios.”

Para justificar esta dura conclusión, el estudio aporta hipótesis detalladas sobre los mecanismos que, ocasionados en el cuerpo por las vacunas ARNm, serían responsables por este exceso de mortalidad. Traducimos a continuación las zonas del estudio que detallan estos mecanismos (el resto del estudio y sus gráficos pueden consultarse en el paper original)

Supresión de la inmunovigilancia del cáncer

Algunos estudios han demostrado que las respuestas de interferón tipo I (INF), que desempeñan un papel esencial en la inmunovigilancia del cáncer, se suprimen tras la vacunación con ARNm-LNP de SARS-CoV-2 [65,66]. Un gran número de exosomas que contienen microARN (miARN)-148a y miARN-590 son liberados por células en las que se tradujeron grandes cantidades de proteína S, y cada miARN suprime el eje ubiquitina-péptidasa específica 33 (USP33)-factor regulador del interferón (IRF9) en la microglía, que internaliza estos exosomas [67]. En una revisión, Seneff et al. explicaron que esto suprime la función del IFN tipo I y BRCA2, que son factores críticos contra las células cancerosas [26].
La expresión del ligando de muerte programada 1 (PD-L1)/muerte celular programada 1 (PD-1) en el microambiente tumoral suprime profundamente la inmunovigilancia del cáncer [68]. Un estudio demostró que la exposición a la proteína S aumenta la expresión superficial de PD-L1 en una amplia gama de tipos de células inmunitarias y células tumorales, y de PD-1 en células T, lo que suprime la actividad de las células T CD4+ y CD8+ contra las células cancerosas [69].

Otro estudio descubrió que la IgG4 no específica contra el cáncer inhibe las funciones efectoras de los anticuerpos mediadas por la IgG1 específica contra el cáncer, como demuestra la drástica aceleración del crecimiento observada en tumores colorrectales y mamarios implantados y en papilomas cutáneos causados por carcinógenos tras la administración local de IgG4 no específica contra el cáncer [70]. Según un metaanálisis en todos los cánceres, cáncer de páncreas y linfoma, los cocientes de incidencia estandarizados (SIR) de pacientes con enfermedad relacionada con IgG4 (IgG4-RD) respecto a la población general fueron de 2,57 (IC 95%: 1,72, 3,84), 4,07 (1,04, 15,92) y 69,17 (3,91, 1.223,04), respectivamente [71]. En otro estudio, los niveles de IgG4 anti-pico aumentaron en el suero de los receptores de la vacuna contra el SRAS-CoV-2 ARNm después de la segunda dosis y aumentaron aún más después de la tercera dosis [72]. Una revisión sobre IgG4 discutió cómo la exposición a largo plazo a grandes cantidades de antígenos específicos, como los que se encuentran en las vacunas de ARNm del SARS-CoV-2, puede causar un crecimiento incontrolado de células cancerosas a través de un cambio de clase de IgG1 o IgG3 a IgG4 [73]. Otro estudio demostró que la liberación de IL-10 con estimulación no específica en sangre entera fresca de receptores de la segunda dosis de BNT162b2 o ARNm-1273 aumentó en dos semanas [74]. Estos hallazgos podrían explicar el exceso de mortalidad para todos los cánceres, especialmente el exceso de muertes por cáncer de páncreas y cáncer de mama en nuestro estudio.

Se ha demostrado que la vacuna SARS-CoV-2 causa inmunosupresión y provoca la reactivación de virus latentes como el virus de la varicela-zóster (VVZ, herpesvirus humano 3; HHV3) o el herpesvirus humano 8 (HHV8) en algunos casos [75,76]. El HHV8 se considera oncogénico y puede causar sarcoma de Kaposi. Se ha informado de que el cáncer orofaríngeo está causado por el virus de Ebstein-Barr (VEB, HHV4) o el virus del papiloma humano (VPH) [77], que también pueden reactivarse por la posible inmunosupresión resultante de la vacunación. Estos fenómenos también podrían ayudar a explicar el exceso de muertes por cáncer labial/oral/faríngeo en 2022, cuando se estaba llevando a cabo la vacunación masiva con la tercera dosis y posteriores.

En nuestro estudio, las AMR de cáncer de ovario, leucemia, próstata, labio/oral/faringe, páncreas y mama aumentaron significativamente por encima de las tasas previstas, especialmente en 2022. Todos estos cánceres se conocen como cánceres sensibles al estrógeno y al receptor de estrógeno alfa (ERα) [78-83]. Investigaciones recientes de Solís et al. sobre la capacidad de unión de la proteína S del SARS-CoV-2 contra más de 9.000 proteínas humanas han demostrado que la proteína S se une específicamente al ERα y aumenta la actividad transcripcional del ERα. La adición de estradiol (E2) a células de cáncer de mama humano provoca la proliferación de las células cancerosas, mientras que la adición de raloxifeno, un modulador selectivo del ERα, inhibe la proliferación. Las células de cáncer de mama crecen cuando se añade S en lugar de E2, y la adición de raloxifeno inhibe su crecimiento. Solís et al. también mencionaron que el hallazgo de la colocalización citosólica S-ERα puede conducir a una potenciación de la señalización ERα unida a membrana [84]. El ERα unido a membrana ha sido implicado en muchas vías, incluyendo la activación de c-Myc, que promueve el ciclo celular e impacta en el desarrollo del cáncer [85].

La transcripción mediada por ERα puede inducir roturas endógenas de la doble cadena del ADN (DSB) en cánceres sensibles a ER [86]. Los estudios han demostrado que el ERα activado transcripcionalmente induce DSBs por topoisomerasa II y la recientemente conocida formación de estructuras R-loop/G-quadruplex, aumentando significativamente la necesidad de BRCA1 para su reparación en células de cáncer de mama [87-89]. Un estudio mostró la translocación nuclear del ARNm y la proteína S con la señal de localización nuclear [90], y un análisis bioinformático in silico mostró interacciones entre la subunidad S2 de la proteína S y BRCA1, BRCA2 y P53 [91], lo que posiblemente provoca su secuestro y disfunción. La posible co-ocurrencia de una alta demanda de BRCA1 para reparar el daño en el ADN causado por la transcripción activada a través de ERα unido a la proteína S junto con la disfunción de BRCA1 secuestrado por la proteína S plantea preocupaciones sobre el aumento del riesgo de cáncer en las células sensibles a ERα en los receptores de la vacuna mRNA-LNP SARS-CoV-2.

Como se ha mencionado anteriormente, también existe una gran preocupación sobre el riesgo de disfunción en los genes supresores del cáncer cruciales, brca2 y P53, así como BRCA1, a través de mecanismos que implican la regulación a la baja de IRF9 a través de la interferencia por miRNA específico en los exosomas [26] y el posible secuestro por la subunidad S2 de la proteína S en la vacuna [91]. El deterioro de la actividad de BRCA1 se asocia a un mayor riesgo de cáncer de mama, útero y ovario en mujeres y de cáncer de próstata en hombres, así como a un riesgo moderadamente mayor de cáncer de páncreas tanto en hombres como en mujeres [92]. Los cánceres asociados a BRCA2 incluyen el cáncer de mama y de ovario en mujeres, el cáncer de próstata y de mama en hombres, y la leucemia mieloide aguda en niños [26]. Estos hallazgos coinciden en gran medida con nuestros resultados.

Se están investigando otros factores que pueden contribuir al desarrollo del cáncer. Dado que las ROS endógenas causan daños oxidativos en el ADN [93], el estrés oxidativo excesivo resultante de la regulación a la baja de la ACE2 por la proteína S [57] puede contribuir al desarrollo del cáncer. Un estudio demostró que la regulación a la baja del receptor Mas favorece la metástasis del cáncer epitelial de ovario [94]. El receptor ACE2, unido por la proteína S tras la vacunación con ARNm-LNP, puede causar directamente la regulación a la baja y la subsiguiente disfunción del receptor Mas, lo que posiblemente conduzca a un mayor riesgo de metástasis en mujeres vacunadas con cáncer de ovario. La observación de que las LNP inyectadas se acumulan particularmente en los ovarios y la médula ósea [38] podría explicar mejor nuestros hallazgos de exceso de mortalidad por cáncer de ovario y leucemia en 2022. Según un análisis de la literatura científica sobre los receptores de hormonas sexuales en el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC), ERα desempeña varias funciones en la biopatología del HNSCC, en particular el cáncer orofaríngeo. Entre ellas, promover la hipermutación del ADN, facilitar la integración del VPH y cooperar con el receptor del factor de crecimiento epitelial (EGFR) [82]. Esto puede explicar el aumento de la mortalidad del cáncer de labio/orofaringe en nuestro estudio.

Un estudio reciente demostró que el ARN del SARS-CoV-2 podía transcribirse inversamente a ADN e integrarse en el genoma de células humanas in vitro [95]. Otro estudio informó de que el ARNm transfectado en las células humanas expuestas a BNT162b2 conduce a unsilencing del retrotransposón endógeno elemento intercalado largo-1 (LINE-1) y la transcripción inversa de las secuencias de ARNm de la vacuna a ADN en el núcleo [96]. La acumulación de ARNm vacunal y de moléculas de ADN de transcripción inversa en el citoplasma podría inducir autoinflamación crónica, autoinmunidad, daños en el ADN y riesgo de cáncer en individuos susceptibles [97].

La Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) afirma en sus directrices para la producción de vacunas víricas contra enfermedades infecciosas que “existen varios mecanismos potenciales por los que el ADN residual podría ser oncogénico, incluida la integración y expresión de oncogenes codificados o la mutagénesis insercional tras la integración del ADN” [98]. Las directrices de la FDA son esenciales para Japón porque la autorización especial de uso de emergencia de Japón dependía de la aprobación de la FDA durante la pandemia de COVID-19 [99]. Recientemente, algunos investigadores han informado de que varios lotes de vacunas de Pfizer-BioNTech y Moderna contienen cierta cantidad de fragmentos de ADN de doble cadena procedentes de vectores plasmídicos residuales [100,101]. Algunos de ellos mencionaron que la cantidad de ADN residual supera los límites reglamentarios para el ADN residual establecidos por la FDA. Teniendo en cuenta estos informes y la declaración reglamentaria de la FDA, es necesario seguir investigando para determinar si el exceso de muertes por cáncer observado tras la vacunación masiva estaba relacionado con el ADN residual notificado en la vacuna.

Dado que el cáncer suele provocar la activación de la coagulación a través de diversos mecanismos, una de las principales causas de mortalidad en pacientes con cáncer es la trombosis asociada al cáncer (CAT) [49-51], que se manifiesta como coagulación intravascular diseminada (CID) en su forma más extrema [52]. Por lo tanto, es razonable suponer que la tendencia adicional a la formación de trombos observada con la vacuna ARNm-LNP podría ser extremadamente peligrosa. La proteína S viral y vacunal del SARS-CoV-2, especialmente los linajes Omicron, que tienen un potencial electropositivo sólido, podrían adherirse a glicoconjugados electro-negativos en las superficies de los glóbulos rojos (GR), otras células sanguíneas y células endoteliales [53]. Se ha informado que la proteína S del SARS-CoV-2 por sí sola se une a la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) y activa la señal del receptor de angiotensina II tipo 1 (AT1), lo que promueve la transseñalización de la interleucina 6 (IL-6) [54], induce el engrosamiento de la pared vascular a través de la activación de las proteínas quinasas [55], deteriora la función mitocondrial [56] y genera especies reactivas de oxígeno (ROS) [57]. Un estudio reciente reveló que ciertos segmentos de la proteína S pueden inducir la formación de amiloide, una proteína fibrosa insoluble en agua. Esta proteína desempeña un papel importante en la coagulación de la sangre y en los trastornos fibrinolíticos [58]. Los anticuerpos contra la proteína amiloide se unen a las proteínas S que emergen en las superficies celulares, lo que desencadena reacciones inflamatorias autoinmunes [59-63]. Además, se ha informado de que la inyección de LNPs en ratones provoca una fuerte inflamación [64]. Todos estos hallazgos sugieren que la vacuna COVID-19 ARNm-LNP supone un riesgo de trombosis en individuos con cáncer y podría explicar el exceso de mortalidades tras la vacunación masiva.

Según un informe sobre la atención oncológica nacional [23] y la ausencia de una declaración de emergencia a partir de octubre de 2021, las restricciones en el acceso a la detección o el tratamiento del cáncer parecen haberse aliviado mucho después de finales de 2021. La vacunación masiva con la primera y segunda dosis comenzó en la primavera de 2021, y la tasa de vacunación pronto alcanzó su máximo en el verano de 2021, con un 80% de la población. La tasa de vacunación para la tercera dosis alcanzó su máximo en la primavera de 2022, con un 68%. Ahora, Japón está llevando a cabo incluso una vacunación masiva con una séptima dosis, lo que le convierte en el país con las tasas de vacunación más altas.

Los investigadores han informado de que la vacuna contra el SRAS-CoV-2 ARNm-LNP puede suponer un riesgo de desarrollo y progresión del cáncer [25-28]. Además, varios informes de casos han descrito el desarrollo o empeoramiento del cáncer después de la vacunación y han discutido los posibles vínculos causales entre el cáncer y la vacunación con ARNm-LNP [29-34].

Basándose en el peso molecular del ARNm BNT162b2 (Pfizer-BioNTech), el contenido de ARNm por dosis se estima en 13 billones de moléculas y 40 billones de moléculas en el ARNm-1273 (Moderna) [35,36]. Se calcula que el número total de células en humanos es de 37,2 billones [37], por lo que el número de ARNm-LNP es muy elevado, oscilando entre un tercio y el equivalente del número total de células. Tras la inoculación, las mRNA-LNP se distribuyen a varios órganos, especialmente el hígado, el bazo, la glándula suprarrenal, el ovario y la médula ósea [38]. En un estudio, el ARNm de la vacuna se detectó en los ganglios linfáticos de personas vacunadas con hibridación de una sonda específica de la vacuna de ARNm del SRAS-CoV-2 entre 7 y 60 días después de la segunda dosis de ARNm-1273 o BNT162b2 [39]. El ARNm modificado con N1-metil-pseudouridina podía traducir una gran cantidad de proteína de espiga (proteína S) del SARS-CoV-2 [40]. La proteína S apareció en la superficie de los exosomas en la sangre de los vacunados [41]. En las muestras de sangre del 50% de los vacunados se encontraron fragmentos de proteína S recombinante específica de la vacuna, que seguían detectándose entre tres y seis meses después [42].

Por otro lado, en el caso de la infección por SARS-CoV-2, que es básicamente una infección respiratoria, la proteína S viral sólo se detectó en suero durante un máximo de 10-20 días, incluso en pacientes con enfermedad aguda grave [43-45]. Las cepas atenuadas Omicron surgieron en Japón a principios de 2022 y han prevalecido en varios momentos desde entonces. Como se muestra en los gráficos de las Figuras 1, 5 y 6, el número mensual de individuos vacunados fue muchas veces superior al de nuevos casos confirmados de infección, y el número acumulado de individuos vacunados (380 millones) fue 13 veces superior al de nuevos casos confirmados de infección (30 millones) hasta finales de 2022.

Un estudio de más de 50.000 empleados de una institución médica de Estados Unidos observó la incidencia de la epidemia de la variante Omicron en función del número de dosis de vacuna recibidas (0, 1, 2, 3 y 4 o más dosis) durante un periodo de 26 semanas y demostró que el número de vacunas recibidas estaba positivamente correlacionado con la tasa de incidencia acumulada de COVID-19 [46]. La susceptibilidad a la infección por COVID-19 tras múltiples vacunaciones puede verse aumentada por la potenciación dependiente de anticuerpos [47], la impronta inmunitaria [39,48] y la inmunosupresión [25-27]. Esto puede resultar en un riesgo de exposición a la proteína S viral además de la proteína S vacunal para los vacunados múltiples. Estos datos sugieren un impacto significativo en los receptores de la vacuna, incluyendo el gran número de ARNm-LNP que se inyectan, su distribución rápida y generalizada particularmente en órganos específicos, la cantidad de proteína S producida, su larga persistencia en el cuerpo y el aumento de la susceptibilidad a la infección. A continuación, consideramos cada uno de los factores que pueden contribuir a la implicación de la vacuna ARNm-LNP SARS-CoV-2 en el aumento de la mortalidad por todos los cánceres y algunos tipos específicos de cáncer.
Fuente: EXTRAMUROS REVISTA

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