Tratamiento de las enfermedades hereditarias de los vasos sanguíneos pequeños del sistema nervioso central: el ejemplo de CADASIL: una declaración científica de la Asociación Estadounidense del Corazón
Los infartos lacunares y la demencia vascular son características fenotípicas importantes de la arteriopatía cerebral autosómica dominante con infartos subcorticales y leucoencefalopatía, la enfermedad hereditaria de vasos pequeños cerebrales más común. Las personas con la enfermedad muestran variabilidad en la naturaleza y el inicio de los síntomas y las tasas de progresión, que solo se explican parcialmente por diferencias en las mutaciones patogénicas en el gen NOTCH3 . Reconocer la enfermedad en forma temprana en su curso y asegurar un diagnóstico molecular son objetivos clínicos importantes, a pesar de la falta de tratamientos modificadores de la enfermedad comprobados. Los propósitos de esta declaración científica son revisar los aspectos clínicos, genéticos y de imágenes de la arteriopatía cerebral autosómica dominante con infartos subcorticales y leucoencefalopatía, contrastándola con otras enfermedades hereditarias de vasos pequeños, y brindar consideraciones clave de prevención, manejo y terapéutica con la intención de reducir la variabilidad de la práctica y alentar la producción de evidencia de alta calidad para respaldar futuras recomendaciones de tratamiento.
Los infartos lacunares son una característica central de CADASIL (arteriopatía cerebral autosómica dominante con infartos subcorticales y leucoencefalopatía), la enfermedad cerebral de vasos pequeños hereditaria más común (CSVD). CADASIL es causada por mutaciones en el gen NOTCH3 expresado en células musculares lisas endoteliales. La proteína NOTCH3 es un receptor transmembrana de un solo paso con dominios de repetición del factor de crecimiento epidérmico (EGF) extracelular. La baja prevalencia de la enfermedad dificulta el reconocimiento de CADASIL. Alrededor del 12% de todos los accidentes cerebrovasculares son atribuibles a la oclusión de arterias pequeñas, pero incluso entre aquellos con accidentes cerebrovasculares lacunares de inicio más joven, <2% tiene CADASIL confirmado genéticamente. 1 Aunque CADASIL no tiene cura, la expresión de la enfermedad puede ser modificable, lo que justifica un diagnóstico molecular. Interpretar los resultados de un diagnóstico molecular y brindar recomendaciones consistentes a los pacientes y sus familiares en riesgo son vitales. Las pruebas para detectar mutaciones de NOTCH3 , la causa de CADASIL, están ampliamente disponibles, pero interpretar los resultados puede ser un desafío debido a la heterogeneidad genética, que va desde mutaciones típicas que modifican la cisteína hasta mutaciones que la conservan. 2
Los propósitos de esta declaración científica son ayudar a los médicos a reconocer, diagnosticar, pronosticar y manejar la CADASIL; distinguirla de otras CSVD hereditarias; proporcionar información sobre la genética y la fisiopatología de la enfermedad; y sugerir vías para el descubrimiento de terapias modificadoras de la enfermedad.
SUPERPOSICIÓN Y DISTINCIÓN EN FENOTIPOS
El fenotipo clásico de CADASIL consiste en migrañas, accidentes cerebrovasculares subcorticales y, en última instancia, demencia vascular. 3 La migraña con aura se asocia con CADASIL. 4 Para el ≈30% que tendrá migrañas, la edad media de inicio es de 30 años. Los accidentes cerebrovasculares isquémicos ocurren a una edad media de 49 años (rango, 20-70 años), a menudo sin factores de riesgo vascular. Según la presentación del accidente cerebrovascular, los pacientes tienen al menos una enfermedad moderada concomitante de los vasos pequeños. Sorprendentemente, el fenotipo de CADASIL se limita al sistema nervioso central a pesar de la evidencia inmunohistoquímica de material granular osmiófilo característico, PAS-positivo dentro de las paredes de los vasos sanguíneos en la mayoría de los órganos viscerales. 5 Esto ayuda a diferenciar CADASIL de estados de hipercoagulabilidad o vasculitis sistémicas. Los antecedentes familiares de accidente cerebrovascular de inicio temprano o migraña con hallazgos característicos en la resonancia magnética deben generar sospecha para el diagnóstico.
Los médicos deben reconocer las similitudes y diferencias entre CADASIL y otras CSVD hereditarias ( Tabla 1 ). La enfermedad de Fabry es un trastorno ligado al cromosoma X causado por una deficiencia de α-galactosidasa A que puede manifestarse con albuminuria, angioqueratomas, enfermedad renal, miocardiopatía y neuropatías periféricas autonómicas y dolorosas. 6 La enfermedad de Fabry es particularmente importante de diagnosticar debido a la disponibilidad de terapias de reemplazo enzimático. Las mutaciones del gen HTRA1 pueden causar CARASIL (arteriopatía cerebral autosómica recesiva con infartos subcorticales y leucoencefalopatía), que tiene características neurológicas y no neurológicas características ("dolor de espalda, calvicie y ataque cerebral"), 7 y más recientemente se han reconocido como causantes de una CSVD autosómica dominante (conocida como enfermedad relacionada con HTRA1 [factor de requerimiento de alta temperatura a serina peptidasa 1]) que típicamente parece tener una presentación clínica más leve que CARASIL (edad avanzada al inicio, características sistémicas menos consistentes, cambios más leves en la resonancia magnética [MRI]). 8 , 9 CARASAL (arteriopatía relacionada con catepsina A con accidentes cerebrovasculares y leucoencefalopatía) tiene síntomas prominentes del tronco encefálico (tinnitus, pérdida de audición y disfagia). 10 Las mutaciones del gen TREX1 pueden causar RVCL-S (vasculopatía retiniana con leucoencefalopatía cerebral y manifestaciones sistémicas), que incluyen enfermedad hepática y renal. 11 Algunas mutaciones del gen COL4A1/2 causan el síndrome HANAC (angiopatía hereditaria con nefropatía, aneurismas y calambres musculares). 12 Otras causan PADMAL (microangiopatía pontina autosómica dominante con leucoencefalopatía). 13 Las angiopatías amiloides cerebrales hereditarias tienden a tener hemorragias cerebrales espontáneas recurrentes como característica predominante, pero pueden imitar CADASIL. 14
Tabla 1. Características clínicas y radiográficas de las CSVD hereditarias
Nombre Nombre completo de la condición Gene Herencia Predominio Características clínicas Afectación de otros sistemas orgánicos Imágenes cerebrales
CADASIL Arteriopatía cerebral autosómica dominante con ictus subcorticales y leucoencefalopatía
(OMIM 125310) MUESCA3 ANUNCIO Entre 2 y 5/100 000 tienen presentación clásica
; entre 2 y 3/1000 tienen mutaciones que modifican la cisteína Migraña con aura, infartos de pequeños vasos, depresión, demencia vascular. Poco o nada Cambios confluentes en la sustancia blanca en los lóbulos temporales anteriores, cápsula externa, sustancia blanca de alta convexidad, espacios perivasculares agrandados, infartos lacunares, microhemorragias cerebrales, atrofia cerebral
CARASIL Arteriopatía cerebral autosómica recesiva con ictus subcorticales y leucoencefalopatía
(OMIM 600142) HTRA1 AR o heterocigoto compuesto ≈5000 casos de CARASIL reportados Migraña con aura, infartos de pequeños vasos, depresión, demencia vascular. Alopecia, deformidades esqueléticas Cambios confluentes en la sustancia blanca en el pedúnculo cerebral medio/protuberancia, sustancia blanca frontal, lóbulo temporal anterior, cápsulas externas y tálamos; infartos lacunares; microhemorragias cerebrales; atrofia cerebral
CSVD relacionado con HTRA1 CSVD relacionado con HTRA1 (anteriormente denominado CADASIL2
; OMIM 616779) HTRA1 La mayoría de AD 5% de CSVD hereditario Similar a CARASIL pero de aparición más tardía Similar a CARASIL pero más leve y de aparición más tardía. Similar a CARASIL, generalmente más leve, pero puede incluir cuerpo calloso.
CARAZA Arteriopatía relacionada con catepsina A con accidentes cerebrovasculares y leucoencefalopatía
(OMIM ninguno
; ORPHA 575553) Catepsina-A ANUNCIO 14 puntos sospechosos de CADASIL) y utiliza características clínicas como el inicio de un accidente cerebrovascular o un ataque isquémico transitorio antes de los 50 años de edad. 39 Una versión de esta escala para su uso en poblaciones japonesas requirió una modificación sustancial, 40 lo que sugiere la necesidad de considerar las características de la población para que tales herramientas sean válidas. En el futuro, las herramientas de apoyo a la toma de decisiones clínicas derivadas de los datos de los registros médicos electrónicos pueden ayudar a los médicos a identificar a aquellos que justifican la realización de pruebas genéticas. 41
Se debe prestar una atención especial a la asesoría genética para poder analizar las ramificaciones de obtener los resultados de las pruebas genéticas en el paciente individual y su familia. Incluso en la era de las protecciones legales, la asesoría debe abordar cuestiones relacionadas con la salud, la vida, la discapacidad y los seguros de cuidados a largo plazo, así como las discriminaciones laborales, antes de realizar las pruebas. Las pruebas genéticas de una persona pueden revelar el estado de otras que pueden no haber dado su consentimiento o no estar preparadas para las pruebas genéticas. Se deben distinguir las pruebas diagnósticas en personas que presentan manifestaciones clínicas de la enfermedad de las pruebas predictivas o presintomáticas. En general, los niños, a menos que sean menores emancipados, no deben someterse a pruebas predictivas porque esto les priva de la opción de conocer o no su estado. La penetración de las variantes de NOTCH3 es incompleta y muy variable. Las pruebas y el hallazgo de mutaciones en NOTCH3 pueden conducir a un pronóstico pesimista y al sesgo de detección de lesiones cerebrales asintomáticas con resonancia magnética. Esto puede tener consecuencias psicológicas negativas que cambien la vida. El asesoramiento posterior a la prueba puede ayudar con la interpretación, especialmente de variantes de significado poco claro, y a manejar el duelo o la culpa a partir de resultados positivos, negativos y equívocos. 42
Una mutación patógena conocida de NOTCH3 en una familia simplifica las pruebas porque sólo es necesario investigar una única mutación. Cuando la mutación es desconocida o no está disponible, el laboratorio debe realizar un análisis más complejo; el enfoque general implica pruebas por etapas para las variantes más comunes dentro de los dominios de EGF más comúnmente afectados, seguidas de una segunda etapa de pruebas dirigidas, seguidas de la secuenciación de todo el exoma/gen. Cuando se están considerando múltiples CSVD, se puede considerar el uso de paneles genéticos cada vez más disponibles. Estas pruebas agrupadas pueden ser más rentables que solicitar cada prueba por separado. Aunque se utilizan con menos frecuencia, todavía existe un papel para la biopsia de piel para buscar material osmófilo granular patognomónico en la microscopía electrónica que pueda aclarar la importancia clínica de una mutación de significado incierto o desconocido. La precisión de la biopsia de piel se mejora mediante el uso de inmunoquímica. 43
Los datos epidemiológicos sobre la prevalencia de CADASIL, o incluso otras CSVD genéticas, en diferentes grupos raciales y étnicos son incompletos o francamente inexistentes. Abundan los datos sobre individuos de ascendencia europea y asiática, mientras que la identificación de CADASIL u otras CSVD en personas de ascendencia africana sigue siendo poco frecuente. 44 , 45 Las diferencias en la literatura pueden reflejar diferencias reales en la prevalencia o la penetración de las mutaciones NOTCH3 , pero la subnotificación de la enfermedad como resultado de las limitaciones de recursos, la falta de reconocimiento y la falta de pruebas pueden explicar estas diferencias. Sugerir que CADASIL u otras CSVD deberían considerarse solo en ciertas poblaciones podría agravar las inequidades en materia de salud.
PAPEL DE LAS TERAPIAS ANTITROMBÓTICAS Y TROMBOLÍTICAS
En CADASIL, se desconoce el papel de la terapia antiplaquetaria en la prevención del accidente cerebrovascular isquémico recurrente. Extrapolando las pautas generales, los médicos han tratado a muchos pacientes con CADASIL con agentes antiplaquetarios. En Japón, casi el 74% de los pacientes recibieron terapia antiplaquetaria. 46 La hemorragia intracerebral puede ocurrir con o sin exposición a la terapia antitrombótica. 47 Una guía europea de 2020 señala que no hay evidencia que respalde el uso de agentes antiplaquetarios en pacientes con CADASIL sin accidente cerebrovascular isquémico previo. 48 Aunque no hay datos de alta calidad sobre la seguridad o eficacia de las terapias antiplaquetarias en pacientes con CADASIL, la aspirina en dosis bajas probablemente conlleva un riesgo bajo y se administra con frecuencia en pacientes con accidente cerebrovascular isquémico previo. Se han observado accidentes cerebrovasculares lacunares recurrentes en PADMAL 49 y en CARASAL 10 a pesar de la terapia antitrombótica.
Las indicaciones a favor o en contra del uso de anticoagulantes son inciertas en CADASIL. La hemorragia intracerebral asociada a anticoagulantes es poco común. En una serie de pacientes con CADASIL en Taiwán, el 5,9 % (15/255) tuvo hemorragia intracerebral sintomática y, de ellos, el 6,7 % (1/15) se asoció con el uso de anticoagulantes. 50 Los investigadores encontraron que tener microhemorragias cerebrales en el tronco encefálico y >10 microhemorragias se asoció de forma independiente con hemorragia intracerebral. Las pautas europeas establecen que en pacientes con puntuaciones CHA 2 DS 2 -VASc >2 y fibrilación auricular u otra indicación de anticoagulación, la anticoagulación oral no está contraindicada. 48 En pacientes con CADASIL y fibrilación auricular, el cierre del dispositivo de la orejuela auricular izquierda puede ser una alternativa razonable a la anticoagulación a largo plazo. Esto es particularmente cierto para pacientes con puntuaciones CHA 2 DS 2 -VASc altas y alto recuento de microhemorragias.
Se sabe poco sobre la seguridad o eficacia de la trombolisis o trombectomía en pacientes con CADASIL que presentan un accidente cerebrovascular agudo. Hay ejemplos de uso de trombolíticos sin complicaciones hemorrágicas. 51 A la espera de un estudio sistemático, las decisiones sobre la terapia de reperfusión o recanalización deben tomarse caso por caso. No se sabe en qué medida las experiencias con la terapia trombolítica en CADASIL son relevantes para otras ECVD genéticas.
MIGRAÑA Y SU MANEJO
Los criterios de diagnóstico de la migraña asociada a CADASIL están bien definidos en la tercera edición de la Clasificación Internacional de Trastornos de Cefalea. El aura migrañosa puede ser grave y puede variar en semiologías, incluyendo hemiplejia, hemianestesia y escotoma visual. 52 Aunque no está claro si la patogenia es migrañosa, los episodios de fiebre, confusión y disminución del estado de alerta, llamados coma CADASIL, pueden ocurrir en hasta el 8,5% (6/70) de los pacientes con CADASIL. 53 Estos episodios duran semanas y se resuelven por sí solos hasta el estado neurológico preexistente del paciente.
El vínculo fisiológico entre CADASIL y la migraña no está claro; las hipótesis incluyen si la depresión cortical que se propaga a partir de la migraña es una estrategia protectora innata para ayudar a la vasoactividad cerebral. 54 En apoyo de una cualidad protectora de la migraña, aquellos con migraña con aura tienden a tener un menor riesgo de accidente cerebrovascular, menos discapacidad, menos insuficiencia cognitiva y menos microhemorragias cerebrales radiográficas en comparación con aquellos sin migraña en CADASIL. 55
En aproximadamente un tercio de los individuos, la migraña puede ser grave y refractaria y perjudicar la calidad de vida. 52 Ningún ensayo aleatorizado ha buscado dilucidar el tratamiento óptimo para la migraña en CADASIL. Un metaanálisis que revisó los medicamentos profilácticos para la migraña en CADASIL señala que las opciones de medicamentos profilácticos más comunes fueron equívocas, aunque el propranolol pareció tener un efecto nocivo y tanto la acetazolamida como el valproato de sodio pueden ser fisiológicamente beneficiosos. 56 Los desencadenantes de la migraña en pacientes con CADASIL son similares a los de los pacientes sin CADASIL, y aunque no hay datos sólidos, se debe considerar evitar los desencadenantes y mantener un buen sueño y ejercicio. Los informes de tratamiento abortivo son limitados; sin embargo, los triptanos pueden ser seguros. 48 No existen datos sólidos sobre el beneficio de la toxina onabotulínica A, los dispositivos portátiles, la acupuntura o la acupresión, o los moduladores peptídicos relacionados con el gen de la calcitonina.
La CADASIL no es la única CSVD monogénica asociada con la migraña. La RVCL-S y otras afecciones causadas por mutaciones TREX1 pueden tener migraña como una característica destacada que precede a las complicaciones cerebrales, aunque la migraña no es típicamente el síntoma de presentación. 57 Existe la misma ambigüedad sobre los mejores tratamientos para la migraña para las afecciones del espectro TREX1 que con CADASIL.
FENÓMENOS NEUROPSIQUIÁTRICOS
Las complicaciones neuropsiquiátricas pueden ocurrir en hasta el 30% de aquellos con CADASIL, y la mayoría ocurre después de la cuarta década. 58 Los trastornos de adaptación, la distimia, la apatía y la parálisis pseudobulbar son los más comunes y conducen a una peor calidad de vida. 59–61 El deterioro cognitivo, desde deterioro cognitivo leve hasta demencia vascular, puede ser el único síntoma en el 10% de los individuos. 59 , 62 Los perfiles cognitivos tempranos de la enfermedad típicamente muestran disfunción ejecutiva y falta de atención, progresando a un deterioro cognitivo multidominio y demencia después de los 60 años de edad en ≈60% de los individuos. 62 Es notable que para CADASIL, la memoria está relativamente a salvo. 62
Las terapias óptimas para los síntomas neuropsiquiátricos no están bien definidas, y dependen de la farmacoterapia convencional, como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina. El valproato de sodio podría tener beneficios fisiológicos debido a los efectos sobre el receptor NOTCH3. 63 Sin embargo, los trastornos del estado de ánimo a menudo son refractarios. 64 Un ensayo aleatorizado de donepezilo no mostró ningún beneficio en la cognición general, medida por la puntuación de la subescala cognitiva de la Escala de evaluación de la demencia vascular, pero sí mostró beneficios para varias subescalas de la función ejecutiva. 65 Los ensayos han demostrado un beneficio para la memantina en la demencia vascular no relacionada con CADASIL 66 ; por lo tanto, un ensayo que pruebe el uso de memantina en CADASIL podría ser razonable. De manera similar, la terapia de rehabilitación cognitiva orientada a objetivos ha demostrado un beneficio en el funcionamiento diario de las personas con demencia vascular 67 pero no específicamente CADASIL u otra CSVD genética.
MANEJO DE FACTORES DE RIESGO VASCULAR MODIFICABLES
La prevalencia de factores de riesgo vascular modificables en pacientes con CADASIL varía según el tipo de estudio, incluida la duración del seguimiento, la edad del paciente en el momento del estudio, el país y el número de factores de riesgo vascular determinados. Los primeros estudios informaron una baja prevalencia de factores de riesgo vascular (p. ej., hipertensión de tan solo el 8 %), 58 pero trabajos más recientes han encontrado que los factores de riesgo vascular son más prevalentes ( Tabla 2 ). En un análisis, los factores de riesgo vascular no difirieron según la ubicación de la mutación. 75
Tabla 2. Prevalencia de factores de riesgo vascular en pacientes con CADASIL según lo informado en estudios prospectivos
Los factores de riesgo vascular no variaron según el EGFr.
La hipertensión y el control de la glucosa están asociados con microhemorragias cerebrales. 69 , 74 , 75 Sin embargo, la asociación entre la hipertensión y los volúmenes lacunares ha sido inconsistente, 69 , 75 y no se ha encontrado una asociación entre el control de la glucosa y el volumen de las HBS o los infartos lacunares, posiblemente debido a una falta de potencia. 69
En CADASIL, se ha demostrado que la hipertensión está asociada con la demencia incidente, 76 la discapacidad debido a la demencia, 72 y la discapacidad general.75 Sin embargo, no se ha demostrado que la diabetes esté asociada con el deterioro cognitivo.76 Un estudio prospectivo73 encontró que fumar tabaco era un predictor de demencia, pero otro estudio prospectivo76 no encontró asociación entre fumar tabaco y múltiples medidas de cognición.
En CADASIL, la hipertensión se asocia con la incidencia de accidente cerebrovascular 71 y hemorragia intracerebral. 74 Cuando se ajusta por edad y factores de riesgo vascular, el tabaquismo se asocia de forma independiente con la incidencia de accidente cerebrovascular isquémico y la aparición más temprana del accidente cerebrovascular. 71 , 73
No hemos identificado ensayos aleatorizados que estudien los efectos del manejo de los factores de riesgo vascular en los resultados clínicos de los pacientes con CADASIL. A partir de los estudios observacionales antes mencionados y de los efectos nocivos esperados de los factores de riesgo vascular en la salud cerebral relacionada con la arteriolosclerosis, parece prudente un control estricto de la presión arterial en los pacientes con CADASIL. Como mínimo, esto ayudará a prevenir el deterioro cognitivo y el accidente cerebrovascular atribuidos a los factores de riesgo vascular, que solo se sumarían a los inherentes a CADASIL. Dadas las asociaciones notificadas entre el tabaquismo y la aparición temprana del accidente cerebrovascular en pacientes con CADASIL, se debe alentar enérgicamente el abandono del hábito de fumar. Aún no se ha establecido una asociación clara de la hiperlipidemia con los resultados clínicos en los pacientes con CADASIL. A pesar del fracaso del uso a corto plazo de atorvastatina para mejorar los parámetros hemodinámicos en un pequeño grupo de pacientes con CADASIL, 70 sigue sin conocerse el valor del tratamiento de la dislipidemia comórbida.
EMBARAZO EN CADASIL
En general, hay una escasez de estudios sobre los efectos de CADASIL en las madres en el curso del embarazo y en el período posparto o los riesgos para el feto. Una serie de casos de Italia incluyó 93 embarazos en 50 mujeres con mutaciones NOTCH3 . 77 CADASIL no se asoció con tasas más altas de complicaciones durante el embarazo, el periparto o el posparto. Cabe destacar que, aunque los tratamientos antitrombóticos no son comunes en CADASIL, casi la mitad de las pacientes embarazadas con CADASIL recibieron terapia antitrombótica durante el embarazo. Un estudio finlandés estudió retrospectivamente a 25 mujeres portadoras de la mutación R133C durante un total de 43 embarazos completos. 78 Utilizando cuestionarios estructurados y registros médicos, los autores encontraron que casi la mitad experimentó síntomas neurológicos transitorios, principalmente en el puerperio. Para la mayoría de los pacientes, estos episodios fueron las primeras manifestaciones de la enfermedad y fueron más comunes en aquellos mayores de 30 años. Las pautas europeas de 2020 afirman que no es necesario el uso de antitrombóticos durante el embarazo. 48 No existen datos que demuestren que el parto vaginal sea inseguro. De manera similar, hay pocos datos sobre complicaciones prematuras en fetos portadores de una mutación en NOTCH3 .
Manejo perioperatorio
No se ha realizado ningún estudio sistemático sobre el manejo perioperatorio en CADASIL. Sin embargo, se ha utilizado anestesia neuroaxial 79 y general 80 sin accidente cerebrovascular o delirio postoperatorios. Existen razones fisiopatológicas para pensar que los pacientes podrían tener un mayor riesgo de accidente cerebrovascular o delirio perioperatorios. Los pacientes tienen una vasorreactividad reducida al dióxido de carbono. 81 Los estudios de tomografía por emisión de positrones han demostrado una disminución significativa del flujo sanguíneo cerebral en la sustancia blanca, que corresponde a las concentraciones de sustancia blanca en la resonancia magnética. 82 Se ha propuesto que la presión arterial media intraoperatoria debería ser >60 mmHg (8 kPa), que el dióxido de carbono al final de la espiración debería ser ≈40 mmHg (5,3 kPa) y que la posición con la cabeza hacia abajo debería restringirse o evitarse para evitar obstruir el retorno venoso. 80
EVITAR LA ANGIOGRAFÍA CON CATÉTER
La mayoría de los informes de angiografía cerebral en pacientes con CADASIL indicaron una apariencia normal de los vasos sanguíneos, aunque pueden ocurrir cambios distales sutiles. 83 Los primeros informes de complicaciones de la angiografía cerebral con catéter surgieron en la década de 1990. 84 En una revisión de individuos con CADASIL sometidos a angiografía cerebral con catéter, el 69% (11/16) experimentó síntomas neurológicos que duraron horas a semanas. 84 Debido a que la angiografía cerebral con catéter no es necesaria para diagnosticar CADASIL, un diagnóstico clínico o genético de CADASIL debe considerarse una contraindicación relativa para la angiografía cerebral con catéter, siendo la excepción una oclusión aguda sintomática conocida de un vaso grande para la cual se realizaría un procedimiento con catéter por razones terapéuticas, no meramente diagnósticas.
CAMINOS HACIA TERAPIAS MODIFICADORAS DE LA ENFERMEDAD
El producto del gen NOTCH3 se expresa en las células musculares lisas vasculares y los pericitos del cerebro, y una sola copia de NOTCH3 mutante (pero no las knockouts funcionales de NOTCH3 ) es suficiente para generar material osmiófilo granular (una característica patognomónica de la enfermedad) en los vasos de animales experimentales. Además, las mutaciones en NOTCH3 alteran con frecuencia los residuos de cisteína, que se conservan invariablemente con las 34 repeticiones de EGF de la proteína y la forma de la proteína de andamiaje. Por lo tanto, muchos modelos mecanicistas postulan que la proteína NOTCH3 mutante desencadena una ganancia patológica de función dentro de la vasculatura cerebral. En consecuencia, el análisis de bioespecímenes humanos y los sistemas modelo han descubierto vías de señalización desreguladas con énfasis en proteínas anormales de la matriz extracelular. Las proteínas contribuyentes identificadas incluyen NOTCH3 mutado y modificado y otras proteínas como colágenos, pequeños proteoglicanos ricos en leucina, VTN (vitronectina) y TIMP3 (inhibidor tisular de la metaloproteinasa 3). 85–87 Las últimas dos proteínas en un modelo de ratón afectan la autorregulación cerebral y el acoplamiento neurovascular dependiente de la actividad a través de una señalización disminuida del receptor de EGF que reduce los niveles de fosfolípidos como PIP2 (proteína intrínseca de la membrana plasmática), un regulador clave del canal rectificador de potasio entrante (Kir2.1). 88
Desde una perspectiva celular, CADASIL se caracteriza por la alteración de la arquitectura de la pared vascular ( Figura 2 ). La depuración perivascular alterada puede ser el resultado de una autofagia disfuncional-degradación lisosomal de las células musculares lisas vasculares. 89 La depuración alterada puede ser un mecanismo compartido en CADASIL y la angiopatía amiloide cerebral-enfermedad de Alzheimer, que presentan un número modesto de proteínas superpuestas. 24 , 90 Una superposición entre las proteínas vasculares de CADASIL y los objetivos del factor CARASIL HTRA1, una proteasa, implica vías convergentes de depuración proteica alterada en CADASIL y CARASIL. 91 Además, la relajación basal reducida de las células musculares lisas vasculares debido a anomalías en la señalización sGC/cGMP 92 y la producción inadecuada de H 2 O 2 compuestos defectuosos en la reactividad vascular en modelos animales. Un inhibidor de la quinasa Rho, fasudil, atenúa las anomalías fisiológicas relacionadas con CADASIL in vitro.
Figura 2. Esquemas transversales de una arteriola normal y de una arteriola con los cambios patológicos que ocurren en pacientes con CADASIL. BHE indica barrera hematoencefálica; y CADASIL, arteriopatía cerebral autosómica dominante con infartos subcorticales y leucoencefalopatía.
Aunque la mayoría de las investigaciones enfatizan los mecanismos relacionados con la membrana celular, la proteostasis y las patologías moleculares extracelulares, es necesario investigar otras vías, como el papel de la señalización nuclear fisiológica NOTCH3, con posibles efectos sobre los genes inflamatorios regulados por NFKB (factor nuclear del polipéptido ligero kappa b). El papel de la disfunción inmunológica está subestimado en CADASIL a pesar de que se sabe que las manifestaciones sintomáticas involucran componentes inmunológicos como el accidente cerebrovascular y las migrañas. En conjunto, la gran cantidad de vías moleculares divergentes identificadas necesita priorización mediante la aplicación de tecnologías ómicas en bioespecímenes humanos y modelos preclínicos para distinguir qué anomalías inician la enfermedad y cuáles son el resultado de la progresión de la enfermedad.
Se requieren más estudios para dilucidar cómo las comorbilidades y los factores de riesgo ambientales modifican los resultados. Los mecanismos por los cuales la hipertensión y el tabaquismo afectan la progresión de la enfermedad pueden brindar información relevante para la modificación de la enfermedad.
El desarrollo futuro de biomarcadores debería ser útil en ensayos clínicos que investiguen si el tratamiento de las comorbilidades y la modulación de los factores ambientales son eficaces. Los biomarcadores sanguíneos ayudarían a dilucidar si determinadas dietas y ejercicios modifican la evolución de la enfermedad.
Por último, las tecnologías en maduración, como el silenciamiento de genes, la edición de genes y la producción de anticuerpos monoclonales, podrían aplicarse a CADASIL. El aprovechamiento de la omisión de exones observada que ocurre naturalmente puede ser un enfoque útil para la terapia génica. 19–21 Los mecanismos de la enfermedad probablemente se relacionan con una ganancia tóxica de función, 93 particularmente a la luz del requisito de una sola copia de NOTCH3 mutante para la producción de material osmiófilo granular. Por lo tanto, los esfuerzos para eliminar o inactivar alelos mutantes ofrecen posibles vías para el tratamiento. Las mutaciones más graves asociadas con la enfermedad se encuentran en el extremo N-terminal de NOTCH3 , 94 lo que sugiere que las inmunoglobulinas recombinantes contra los epítopos de NOTCH3 relacionados con la enfermedad podrían desarrollarse como herramientas terapéuticas.
DIRECCIONES FUTURAS
Aunque son poco frecuentes o raras, las CSVD hereditarias pueden tener efectos profundos en quienes albergan mutaciones causantes de enfermedades. Con la notable excepción de la enfermedad de Fabry, las CSVD hereditarias carecen de terapias dirigidas y específicas para la enfermedad. En esta declaración científica, nos centramos en CADASIL, la CSVD más común, lo que sugiere que la incertidumbre terapéutica no debería traducirse en nihilismo terapéutico ( Tabla 3 ). Las manifestaciones tempranas de CADASIL, como la migraña, y las manifestaciones posteriores, como los infartos lacunares, cuando ocurren en pacientes sin una mutación patógena NOTCH3 , tienen varias terapias basadas en evidencia. Se desconoce si estas terapias son efectivas en pacientes con CADASIL. Los desafíos para generar evidencia confiable para trastornos raros incluyen poder estadístico limitado y, en algunos casos, heterogeneidad de la enfermedad, aunque consorcios de ensayos internacionales dedicados y el establecimiento y uso de biomarcadores pueden ofrecer un camino a seguir. Mientras esperamos evidencia empírica de alta calidad para tratamientos sintomáticos y modificadores de la enfermedad, la estandarización de las recomendaciones médicas para evitar recomendaciones confusas o contradictorias sigue siendo valiosa.
Cuándo realizar pruebas para detectar mutaciones NOTCH3 Se debe considerar la realización de pruebas genéticas en pacientes con accidente cerebrovascular de vasos pequeños antes de los 55 años de edad con escasez de factores de riesgo vascular (por ejemplo, normotensos, no diabéticos, no fumadores) o antecedentes familiares positivos de CADASIL.
Terapia antitrombótica Evite la terapia antiplaquetaria para la prevención primaria del accidente cerebrovascular. La monoterapia con aspirina puede ser segura para prevenir el accidente cerebrovascular isquémico recurrente, pero faltan evidencias de su eficacia. Se pueden administrar anticoagulantes orales a pacientes con fibrilación auricular de alto riesgo, pero la colocación de un dispositivo de oclusión de la orejuela auricular puede ser preferible a la anticoagulación a largo plazo, en particular si hay una alta carga de microhemorragias.
Terapia trombolítica Se desconoce la seguridad y eficacia de la trombólisis en pacientes con CADASIL que presentan un accidente cerebrovascular de vasos pequeños. En el caso de pacientes que presentan un accidente cerebrovascular de vasos grandes no relacionado, puede preferirse la MT sin trombólisis a la MT con trombólisis.
Migraña El tratamiento abortivo con triptanos parece suficientemente seguro. Se debe considerar evitar los betabloqueantes para la profilaxis de la migraña. La acetazolamida y el valproato de sodio pueden ser preferibles para la profilaxis.
Síntomas neuropsiquiátricos
Se puede considerar el uso de donepezilo en dosis de 10 mg/día para mejorar la función ejecutiva deteriorada.
Factores de riesgo vascular
Se recomienda un control intensivo de la presión arterial y evitar el tabaquismo.
Embarazo. No es necesaria profilaxis antitrombótica.
Manejo perioperatorio Se debe mantener una presión arterial media intraoperatoria >60 mmHg (8 kPa) y un nivel de dióxido de carbono al final de la espiración de ≈40 mmHg (5,3 kPa), y se debe restringir o evitar la posición con la cabeza hacia abajo.
Angiografía por catéter Un diagnóstico clínico o genético de CADASIL debe considerarse una contraindicación relativa para la angiografía cerebral, con la excepción de una oclusión aguda sintomática de un vaso grande conocida.
CADASIL indica arteriopatía cerebral autosómica dominante con infartos subcorticales y leucoencefalopatía; y MT, trombectomía mecánica.
Contacto e información España: www.cadasil.org
EL PERIÓDICO DE LA PSICOLOGÍA
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